美批准18年来首款阿尔茨海默病新药是一种危险的行为

美国当地时间6月7日，渤健（Biogen）公司的阿尔兹海默症新药获美国FDA加速批准，成为自2003年以来在美国批准的第一个新的阿尔茨海默病药物。该药物为单克隆抗体aducanumab。

美批准18年来首款阿尔茨海默病新药

《科学》称，这是一项震惊业内专家的有争议的决定。美国FDA否决了一组顾问的结论。尽管来自两项大型临床试验关于该药物减缓患者认知能力下降的能力的证据薄弱且相互矛盾，但FDA还是做出了这一决定。

在宣布该决定时，FDA承认这些对早期疾病患者的研究“在临床获益方面存在不确定性”。但FDA批准的理由是：强有力的证据表明该药物能可以清除β淀粉样蛋白，这种蛋白质积聚在阿尔茨海默氏症患者的大脑中，被认为会导致神经元损伤。FDA表示，减少这些斑块“有理由预测这对患者有着重要益处”。

然而，近年来几种淀粉样蛋白靶向药物都未能在大型临床试验中显示出益处。FDA的决定受到了部分研究人员和患者权益团体的欢迎，但也有评论认为这是对审批标准的削弱，是一种危险的行为。

《科学》援引美国耶鲁大学医学院FDA监管政策专家约瑟夫·罗斯称，“这一批准将对FDA和美国整个医疗保健系统产生巨大的影响，”他打了一个比方：“这就像他们抽走了一根线，整个系统开始走向瓦解。”他说，FDA在最后一刻从标准批准程序转换为不需要临床改进而是依赖于“替代终点”β淀粉样蛋白的“加速途径”，这是前所未有的。他补充说，健康保险提供者和患者现在将承担未经证实的治疗费用。

阿尔茨海默病是一种进行性神经系统疾病，会损害患者的思维、记忆力和独立性，导致过早死亡。该疾病目前无法阻止、延迟或预防，正成为一个日益严重的全球健康危机，影响着疾病患者及其家人。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全世界有数千万人患有阿尔茨海默病，这一数字在未来几年还会增长，从而使得疾病所需的医疗资源出现不足，花费将高达数十亿美元。

FDA将要求渤健完成批准后的临床试验，以验证该药物的益处。渤健之前的两次大型试验，包括来自20个国家的3000多人，结果非常模糊。2019年，渤健和共同开发aducanumab的日本制药公司卫材(Eisai)宣布，在对数据进行的中期分析表明该药物对患者没有益处后，他们将停止这两项试验。2019年晚些时候，他们又表示根据新的可用的患者数据，他们提出了新的分析。在该分析中，一项研究显示，与服用安慰剂的组相比，服用两种aducanumab剂量中较高剂量的组的认知能力下降减少了22%；第二项研究仍然没有发现任何好处。

这一逆转让许多研究人员感到困惑和怀疑。一些人敦促美国FDA在批准前要求进行另一项大型试验，认为渤健没有证明潜在的好处超过了副作用的风险，包括脑肿胀等。在FDA于2020年11月召开的独立咨询委员会会议上，专家们以压倒性多数投票认为阳性试验的数据不是该药物“有效性的主要证据”。当时没有讨论基于淀粉样蛋白减少的加速批准的可能性。

FDA很少做出违背其顾问的建议。在对2008年至2015年FDA裁决的分析中，螺丝及其同事发现89%的药物批准决定与咨询委员会的建议一致。在那些没有这样做的情况下，77%的裁决涉及比顾问建议的更严格的裁决——选择拒绝委员会投票批准的药物。在致FDA咨询委员会的一封信中，FDA药物评估和研究中心神经科学办公室主任比利·邓恩(Billy Dunn)指出，阿尔茨海默氏症治疗存在“巨大的未满足医疗需求”，以证明转向不同的批准标准是合理的。

通过破坏淀粉样斑块来对抗认知能力下降一直是阿尔茨海默氏症药物开发的主要策略。美国国家老龄化研究所所长理查德·霍德斯(Richard Hodes)说，这一决定“当然提供了继续这一研究路线的理由”。然而，他指出治疗阿尔茨海默氏症的策略正在迅速多样化，而不仅仅是淀粉样蛋白。

其他淀粉样蛋白靶向药物正在研发中。由礼来公司开发的一种抗体药物donanemab在3月份发表在《新英格兰医学杂志》上的一项2期试验中显示出有益的迹象。礼来目前正在扩大一项正在进行的试验，希望能在2023年确认这些结果并支持FDA的批准。

阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今尚不明确。β-淀粉样蛋白的异常积累是阿尔茨海默病的早期表现之一，最终可在大脑中形成斑块，破坏神经突触的功能。

据报道，Aducanumab专为轻度至中度阿尔茨海默病患者研发，通过静脉注射治疗早期阿尔茨海默病。这种单克隆抗体，以患者大脑中形成斑块的淀粉样板块为靶点，旨在减缓阿尔茨海默病的疾病进展，而不仅仅是缓解症状。

对于数以百万计的老年痴呆患者及其家人而言，这无疑是一个重要且令人振奋的时刻。然而，FDA此举却在科学界引发了激烈的争论，包括FDA咨询委员会、独立智库临床和经济审查研究所（ICER）和几位参与该临床试验的知名专家都对药物是否有效提出了严重怀疑。一些专家认为，这款药物目前的证据不足以获批。

帮助进行过该药物试验的南加州大学“加州阿尔茨海默病中心”主任隆·施耐德博士甚至直言：“几乎没有证据证明其有效性，我不知道是什么吸引了FDA的注意。”

一波三折的审批之路：

顾问小组10人反对1人不确定

据报道，Aducanumab获批上市的道路困难重重，且饱受争议。

2019年3月，Aducanumab的全球3期临床试验ENGAGE和EMERGE被提前终止，因为一项无效性分析发现，这些试验不太可能改善老年痴呆症患者认知功能。同时，渤健生物还中断了该药物的2期EVOLVE安全性试验及1b期PRIME扩展试验。

然而几个月后，2019年11月，渤健生物又宣布了一项新的分析结果，在其中一项试验中，接受高剂量Aducanumab治疗的一组患者在认知功能方面出现了显著效果。该公司在去年向FDA提交的简报文件中指出，与接受安慰剂的患者相比，接受高剂量Aducanumab治疗的患者认知能力衰退延缓了22%，即在18个月的时间里延缓约4个月，这意味着他们早期阿尔茨海默病的进展减缓。

2019年12月，渤健生物在一次会议上提交了最终数据分析结果，并于2020年7月完成了向FDA提交的生物制品许可申请（BLA）。

去年11月，在FDA召开的外周和中枢神经系统药物咨询委员会会议上，一个独立顾问小组对几个关于Aducanumab有效性证据的问题进行了投票。当被问及一项积极的研究数据是否能合理地作为Aducanumab在治疗早期阿尔茨海默病方面具备有效性的主要证据时，该委员会几乎全票否决——10人投反对票，1人表示不确定。

这一独立顾问小组还敦促FDA拒绝批准其上市，并警告称这种疗法没有显示出有助于减缓疾病的进展。FDA也因此宣布将把对Aducanumab的审批决定推迟至今年3月7日，随后又再度推迟了3个月。

直到本周一，FDA通过了Aducanumab的“加速审批”计划，该计划允许一种治疗严重或危及生命的疾病的药物更早获批，尽管可能还需要对该药物的益处进行更多研究。在“加速审批”要求下，渤健生物将针对Aducanumab进行“批准后研究”，即4期验证性试验，以验证治疗是否有临床效益。如果验证性试验不能证实该药物的益处，那么FDA可能会将该药物撤出市场。

FDA药物评估和研究中心（CDER）主任帕特里齐亚·卡瓦佐尼博士表示，FDA将继续对Aducanumab进行监测，直至它上市并最终用于患者治疗。不过，《纽约时报》指出，一些专家甚至对能否在美国招募足够的参与者进行上市后的试验表示怀疑，因为可以从医生那里得到药物的患者往往不愿意冒险在临床试验中接受安慰剂。

脑肿胀、出血风险高：

风险已知而有效性证据缺乏

自从2020年7月渤健生物向FDA提交了生物制品许可申请（BLA）后，所有的阿尔茨海默病研究人员、医生和患者一直在“翘首以待”FDA的决定，与此同时，喋喋不休的争论声也从未停歇过。

据报道，Aducanumab是基于“β—淀粉样蛋白假说”研发而来，但这一理论多年来一直备受争议——FDA表示，该药物大幅降低了淀粉样蛋白的水平，使其有资格获批进入“加速审批”计划；而一些批评者认为，减少淀粉样蛋白并不等同于成功减缓了痴呆症状，在20多年的临床试验中，许多淀粉样蛋白减少药物都未能解决这一问题。一些专家指出，鉴于过去的历史，Aducanumab提供的数据是否具有说服力尤为重要。

美国宾夕法尼亚大学老年痴呆症专家杰森·卡拉维什也向CNBC新闻表示，FDA不该批准Aducanumab上市，目前能证明其有效性的证据缺乏，还需要另一项研究来确定。

此外，卡拉维什还指出，临床试验结果显示，一些服用了批准剂量Aducanumab的患者出现了脑肿胀、出血现象。“这就等于在冒险，虽然好处不确定，但风险是已知的。”他说道。

另一些专家也指出，即使该药物能减缓一些患者的认知衰退，但目前证据所显示的益处非常小，远不如该药物在试验中引起脑部肿胀或出血的风险大。据《纽约时报》报道，接受高剂量的3期试验中，有大约40%的参与者曾出现过脑肿胀或出血，其中大多数患者要么无症状，要么有头痛、头晕或恶心症状。这种效应促使6%的高剂量接受者停止服药，没有3期试验参与者因此致死，但有一名安全试验参与者死亡。

对此，FDA药物评估和研究中心主任帕特里齐亚·卡瓦佐尼博士在周一的声明中承认，“申请人提交的数据非常复杂，在临床效益方面留下了残余的不确定性。”

“救命稻草”带来的欢喜：